Nel 1499 scoppiò la guerra tra l'Impero ottomano e Venezia per il controllo all'Egeo e il resto del Mediterraneo orientale. Gli Ottomani miravano in particolare ai possedimenti veneziani nelle isole dell'Egeo e la Grecia continentale. La campagna, che ebbe un carattere principalmente navale, fu condotta per gli ottomani da Capudan Pascià Kemal Reis. La flotta veneziana e quella ottomana si incontrarono nei pressi di Pylos al capo Koryfasio, vicino l’isoletta di Sapienza. Dopo una serie di battaglie, nell'Agosto del 1499 la flotta veneziana subì una pesante sconfitta e la flotta ottomana si affrettò ad occupare i possedimenti veneziani a Lepanto, Methoni (Medone) e Koroni. Entro il 1503 l'occupazione dei territori della Grecia Centrale e del Peloponneso precedentemente controllati dai veneziani fu portata a termine ed anche Leucade passò nelle mani degli Ottomani.Il Sultano Bayezid II Veli incluse Lepanto nella regione amministrativa detta Liva di Rumeli, e ne fece la sede di un Kaza (N.d.T.: suddivisione amministrativa) commemorando la vittoria con la costruzione della moschea accanto al porto chiamata “Moschea di Fetiye”, ovvero la moschea della vittoria. Inoltre gli Ottomani rinforzarono le fortificazioni del castello e del porto ed eressero altri edifici di carattere pubblico (moschee, fontane, edifici amministrativi ecc).
Tuttavia l'intervento più importante fu la costruzione dei castelli gemelli di Rio e Antirio (il secondo sulla costa peloponnesiaca), che proteggevano ulteriormente Lepanto rendendo il golfo di Corinto praticamente inaccessibile. Avendo inoltre realizzato l'importanza strategica di Lepanto gli Ottomani ne fecero il centro di ormeggio e di riparo per le navi della flotta durante le operazioni militari verso l'Occidente. La conseguenza di tutto ciò fu il rifiorire dell'economia cittadina. I vari e importanti monasteri nei pressi di Lepanto, come Vomvoku e Ano Chora, testimoniano che la popolazione cristiana ortodossa esercitava liberalmente il proprio culto disponendo inoltre dei fondi neccessari per la costruzione e la manuntenzione degli edifici ecclesiastici.
