Nonostante la parziale distruzione causata dall'invasione Visigota del 396 d.C., durante la tarda antichità Lepanto divenne uno tra i principali porti per la rotta commerciale tra Roma e Constantinopoli. Inoltre il porto ospitava la flotta bizantina, e, durante l'impero di Giustiniano, la città fu abellita da importanti opere edilizie. Procopio di Cesarea nel suo De aedificiis si riferisce con parole di elogio alle fortificazioni della città. Sembra comunque che la città fu seriamente danneggiata dal terremoto del 551-2 d.C..
Facendo parte della diocesi di Corinto e Atene, Lepanto subì una serie di invasioni barbariche tra le quali l'invasione slava (VI-X secolo d.C.) che si ricorda come la più violenta. Successivamente la diocesi di Lepanto fu ampliata allo scopo di favorire la conversione religiosa (proselitismo) degli Slavi che si insediarono nella regione più ampia della Grecia Centrale. Nella prima metà del VIII secolo la diocesi di Lepanto fece parte del Vicariato Illirico sotto l'egidia dell'arcivescovo di Salonicco. Constantino VII, detto il Porfirogenito, nel X secolo si riferisce a Lepanto come ad una delle città del tema (N.d.T. unità amministrative del Impero Bizantino che sostituirono le antiche provincie) della Grecia, mentre Ioannis Scylitzes, nel XII secolo, la menziona come sede del tema di Nicopoli. Dal 1025 d.C. in poi, la città fu sede dello stratega, mentre nel 1040 d.C., Lepanto fu l'unica città del tema che riuscì ad opporsi all'invasioni bulgare di Petar Deljan.