Dopo la caduta di Costantinopoli del 1204 ad opera dei Latini, Lepanto trascorre un breve periodo di tempo sotto il controllo veneziano e con il trattato del 1210 la città viene affidata al despota dell'Epiro Michele I Ducas Comneno. Questo è il periodo per il quale disponiamo delle informazioni più complete circa la storia della città grazie a due figure carismatiche salite sul trono episcopale tra la fine del XII secolo e l'inizio del XIII secolo: Costantino Manasse e Giovanni Apocauco. Questi personaggi, legati da parentela (zio e nipote), furono gerarchi e letterati illuminati. Giovanni Apocauco è una fonte del XIII secolo particolarmente importante per le vicende che riguardano tutta la regione di Lepanto. Questi ci restituisce un'immagine triste della situazione nella regione: la popolazione si era ridotta di molto e parzialmente trasferita altrove a causa di fenomeni naturali avversi e continue incursioni dei pirati.
I frequenti attacchi dei Franchi del Peloponneso portarono alla parziale distruzione delle fortificazioni nel 1218. Il despota dell'Epiro impose tasse aggiuntive e urgenti alla popolazione peggiorando la situazione, causando un regresso dell'agricoltura e l'indebolimento dell'economia locale. Giovanni Apocauco scrisse ripetutamente alle autorità chiedendo di alleggerire la pressione fiscale che gravava sulla popolazione di Lepanto e sulla capitale arcivescovale. Michele Angelo Nicèforo I Ducas Comneno diede Lepanto a Filippo D'Angiò di Taranto come dote nuziale. Gli Angioini ebbero quindi il controllo della città per circa un secolo.
Costantino Manasse
Constantino Manasse fu una figura notevole nel mondo ecclesiastico del XII secolo, nonchè uno dei più importanti storici bizantini. Nato nel 1130 (secondo altri studiosi nel 1120), in giovane età scrisse la Synopsis Chroniki, un'opera di carattere storico costituita da 6733 versi politici (N.d.T.: il cosidetto decapentasillabo, ovvero strofa composta da 15 sillabe), che racchiude il periodo che va dall'inizio del mondo fino alla morte dell'imperatore Niceforo III Botaniate, nel 1081. Inoltre scrisse altre opere letterarie ed ecclesiastiche come La vita di Oppiano, il diario del personale viaggio a Gerusalemme svolto all'incirca nel 1160, Versi che riassumono la conoscenza elementare delle stelle e Versi per la creazione del mondo, trattati cosmologici ed altre opere. La scelta degli argomenti dimostra i suoi estesi interessi e un'ammirazione per le antichità. Fu ordinato metropolita (N.d.T.: termine della Chiesa ortodossa Greca per indicare la carica di arcivescovo) di Lepanto nel 1172 e morì intorno al 1187.Giovanni Apocauco
Giovanni Apocauco fu il nipote del metropolita di Lepanto, Costantino Manasse, che lo spronò a percorrere la carriera ecclesiastica. Nel 1199 (o nel 1200) fu ordinato anch'egli metropolita di Lepanto, rimanendo in carica fino al 1232, quando fu obbligato a dimettersi. In quel periodo l'arcivescovato di Lepanto era tra i più potenti della Grecia comprendendo le sedi episcopali di Aetos, Dragamestos, Arta, Acheloo, Vela, Vuthrotos, Vunditzi, Driinupolis, Ioannina, Roghes, e Cheimarra. Tuttavia la sconfitta del despota dell'Epiro Teodoro Comneno Ducas nella battaglia di Klokotnica del 1230, causò la nascita di altre sedi episcopali ed una situazione di tensione a causa del nuovo patriarca insediato a Nicea. Queste condizioni obbligarono Giovanni Apocauco ad abbandonare la carica e successivamente a ritirarsi in monastero. Morì nel 1233 o nel 1234. Giovanni Apocauco fu uno scrittore prolifico e nelle sue opere riporta molte informazioni storiche relative al suo tempo e alla regione di Lepanto attraverso atti di concili, documenti epistolari e testi religiosi pastorali. Per questo motivo si considera una delle fonti storiche principali della Grecia Centrale per quanto concerne il tardo periodo bizantino.