Μετά την πτώση της Κωνσταντινούπολης στους Φράγκους το 1204, η Ναύπακτος περνά για ένα σύντομο διάστημα στον έλεγχο των Βενετών, που την αναφέρουν στις πηγές τους ως Nepanto (μτγ. Lepanto) και με τη συνθήκη του 1210 παραχωρείται στον Δεσπότη της Ηπείρου Μιχαήλ Α΄ Άγγελο Δούκα Κομνηνό. Είναι ίσως η περίοδος για την οποία έχουμε τα πληρέστερα στοιχεία για την ιστορία της πόλης, χάρη σε δύο χαρισματικές μορφές που ανέβηκαν στον επισκοπικό θρόνο στα τέλη του 12ου και τις αρχές του 13ου αιώνα : στον Κωνσταντίνο Μανασσή και στον Ιωάννη Απόκαυκο. Συνδεόμενοι με συγγενική μεταξύ τους σχέση (θείος και ανηψιός), εκτός από ιεράρχες ήταν και φωτισμένοι άνθρωποι των γραμμάτων. Ο Απόκαυκος ιδιαίτερα αποτελεί σημαντική πηγή για την κατάσταση που επικρατούσε στην περιοχή της Ναυπακτίας στις αρχές του 13ου αιώνα. Η εικόνα που δίνει είναι ζοφερή. Ο πληθυσμός είχε μειωθεί και είχαν σημειωθεί μετοικεσίες εξαιτίας φυσικών καταστροφών αλλά και πειρατικών επιδρομών. Συχνές ήταν και οι επιθέσεις από τη μεριά των Φράγκων της Πελοποννήσου, που το 1218 οδήγησαν σε μερική καταστροφή των οχυρώσεων. Πρόσθετες έκτακτες φορολογίες από την πλευρά του Δεσπότη της Ηπείρου επιδείνωσαν την κατάσταση και οδήγησαν σε αποδυνάμωση της γεωργίας και της οικονομίας. Σε πολλές επιστολές του ο Απόκαυκος κάνει εκκλήσεις για ελάφρυνση της φορολογίας που βάραινε τόσο τον πληθυσμό όσο και την ίδια τη Μητρόπολη.
Το 1294, ο Νικηφόρος Α΄ Άγγελος Δούκας Κομνηνός δίνει τη Ναύπακτο ως προίκα στον Φίλιππο Α΄ του Τάραντα, μέλος της δυναστείας των Ανδεγαβών (Anjou), οι οποίοι έτσι παγιώνουν την κυριαρχία τους στην περιοχή για περίπου μισό αιώνα.
Κωνσταντίνος Μανασσής
Ο Κωνσταντίνος Μανασσής υπήρξε σπουδαία μορφή της εκκλησίας κατά το 12ο αιώνα και ένας από τους σημαντικούς βυζαντινούς χρονογράφους. Γεννήθηκε περί το 1130 (κατ’ άλλους 1120). Νεαρός ακόμη συνέγραψε τη Χρονική Σύνοψη, μια χρονογραφία αποτελούμενη από 6733 δεκαπεντασύλλαβους στίχους, που αναφέρεται στη χρονική περίοδο από τη δημιουργία του κόσμου μέχρι τον θάνατο του Νικηφόρου Βοτανειάτη το 1081. Έγραψε επίσης κι άλλα λόγια και εκκλησιαστικά έργα, όπως τον Βίο του Οππιανού (έμμετρο), το οδοιπορικό του από το ταξίδι του στα Ιεροσόλυμα περί το 1160, το κοσμολογικό σύγγραμμα Στίχοι συνοψίζοντες τα προχειρότερα περί των αστέρων και το συναφές Στίχοι εις την κοσμοποιίαν κ.ά. Η θεματολογία του προδίδει εύρος ενδιαφερόντων και θαυμασμό προς την αρχαιότητα. Χειροτονήθηκε μητροπολίτης Ναυπάκτου το 1172 και πέθανε περί το 1187.
Ιωάννης Απόκαυκος
Ο Ιωάννης Απόκαυκος ήταν ανηψιός του Μητροπολίτη Ναυπάκτου Κωνσταντίνου Μανασσή, ο οποίος τον έστρεψε προς μια καριέρα στον κλήρο. Το 1199 ή το 1200 χειροτονήθηκε επίσης μητροπολίτης Ναυπάκτου, θέση την οποία διατήρησε ως το 1232, όταν αναγκάστηκε να παραιτηθεί. Την περίοδο εκείνη η μητρόπολη Ναυπάκτου ήταν μια από τις ισχυρότερες του Ελλαδικού χώρου, καθώς περιλάμβανε τις επισκοπές Αετού, Δραγαμέστου, Άρτας, Αχελώου, Βελάς, Βουθρωτού, Βουνδίτζης, Δρυινουπόλεως, Ιωαννίνων, Ρωγών και Χειμάρρας. Ωστόσο η ήττα του Δεσπότη της Ηπείρου Θεοδώρου Κομνηνού Δούκα στην Κλοκότνιτσα το 1230 δημιούργησε νέες μητροπόλεις καθώς και μια νέα κατάσταση πίεσης από τον Πατριάρχη που τώρα έδρευε στη Νίκαια. Οι νέες αυτές συνθήκες εξανάγκασαν τον Απόκαυκο σε παραίτηση και εγκλεισμό του σε μοναστήρι. Πέθανε το 1233 ή το 1234.
Ο Απόκαυκος υπήρξε πολυγραφότατος και διέσωσε αρκετές πληροφορίες για την εποχή του και την περιοχή της Ναυπάκτου σε συνοδικές πράξεις, επιστολές, ποιμαντικά κείμενα. Για το λόγο αυτό αποτελεί μια από τις κυριότερες ιστορικές πηγές για την ύστερη βυζαντινή περίοδο στη Στερεά Ελλάδα.