A pesar de su destrucción parcial debido a la invasión de los visigodos en 396 d.C., Naupacto durante la antigüedad tardía y la época bizantina temprana se convirtió en un puerto importante entre Roma y Constantinopla, base de atraque de la flota bizantina, y se embelleció con importantes obras arquitectónicas durante el reino de Justiniano. Procopio menciona sus fortalezas en su obra “Sobre los edificios” con términos particularmente alabadores. Sin embargo, parece que la infraestructura del edificio sufrió graves daños durante el catastrófıco terremoto de 551- 2 d.C. Pertenecía a la diócesis de Corinto y Atenas y sufrió una serie de invasiones, siendo de las más agresivas las de los eslavos (siglos VI – X d.C.), pero luego la diócesis fue reforzada particularmente, con el objetivo de convertir a los eslavos que se habían asentado en la región y en Grecia Central occidental en general. En la primera mitad del siglo VIII la diócesis de Naupacto entra en el vicariato de Iliricum bajo el arzobispo de Salónica. Constantino VII Porfirogéneta en el siglo X se refiere a ella como ciudad del Thema de Grecia, mientras que Juan Skylitzes en el siglo XII la describe como sede del Thema de Nicópolis. Desde 1025 es sede de generales, mientras que en 1040 Naupacto es la única ciudad del Thema que resistió las invasiones del búlgaro Pedro Delyan.