La dinastía de los Anjou
Después de la IV Cruzada y la conquista de Constantinopla por los francos (1204), Naupacto pasa al control de los venecianos, en cuyos documentos es mencionada como Nepanto o Lepanto. Con el Tratado de 1210, la ciudad es concedida a Miguel Ángel Comneno Ducas y se incorpora al despotado de Epiro hasta 1294, año en el que la ciudad fue ofrecida como dote por Nicéforo I Comneno Ducas a Felipe I de Tarento que se casó con la hija del primero, Tamar.
Con este matrimonio, en esencia, la ciudad pasó a manos de los Anjou de Sicilia, que aspiraban a controlar todo el Epiro, pero lograron dominar sólo Etolia-Acarnania. Felipe fortificó la ciudad y acuñó moneda según los modelos occidentales. Parece además que respetó el acuerdo original sobre el libre ejercicio de la fe ortodoxa, a pesar de que fue fundada una diócesis católica en 1302 en la ciudad de Naupacto.
La turbulenta época posterior a 1320 afectó a Lepanto, que sin embargo no cambió de manos, como el resto de Etolia-Acarnania. La guerra civil entre Andrónico II y Andrónico III Paleólogo sobre el destino de Epiro, y la campaña de Gutierre de Brienne contra los catalanes creó un clima de inseguridad y, progresivamente, un vacío de poder. Así, los albaneses, favorecidos por la ayuda del serbio Esteban Dushan, irrumpieron violentamente en Grecia tras la muerte de Andrónico III Paleólogo en 1341 y lograron llegar hasta Lepanto en 1358. Su dominio duró hasta 1407, año en que la ciudad pasó a manos de los venecianos.El siglo del dominio Veneciano
El período veneciano de Lepanto duró casi un siglo. A lo largo de este siglo, la ciudad fue fortificada de nuevo y adquirió más o menos la forma que conocemos hoy: el castillo y el puerto aunque ya existían fueron reformados adquiriendo un manifiesto carácter arquitectónico veneciano. El aguante de las fortificaciones fue puesto a prueba durante las numerosas incursiones otomanas que sufrió: en 1463, en 1477 y 1499. Lepanto destacó como importante centro de tránsito. Sin embargo, la presencia veneciana no siempre les fue agradable a los habitantes nativos: como en muchos otros lugares, los venecianos restringieron la libertad religiosa de los ortodoxos, apoyando la metrópolis católica e imponiendo grandes impuestos, lo que provocó que algunos de los residentes de la ciudad huyeran al campo.
