Παρά τη μερική καταστροφή της από την επιδρομή των Βησιγότθων το 396 μ.Χ., η Ναύπακτος κατά την ύστερη αρχαιότητα και την πρώιμη βυζαντινή περίοδο αναδείχθηκε σε σημαντικότατο λιμάνι μεταξύ Ρώμης και Κωνσταντινούπολης, βάση ναυλόχησης του βυζαντινού στόλου, ενώ κοσμήθηκε με σημαντικά αρχιτεκτονήματα επί Ιουστινιανού. Ο Προκόπιος αναφέρεται στις οχυρώσεις της στο “Περί Κτισμάτων” με ιδιαίτερα επαινετικά λόγια. Φαίνεται ωστόσο ότι η κτιριακή υποδομή της υπέστη σοβαρές ζημιές κατά τον καταστροφικό σεισμό του 551-2 μ.Χ. Υπαγόμενη στην Επισκοπή της Κορίνθου και των Αθηνών δέχθηκε σειρά επιδρομών με πιο δυναμικές αυτές των Σλάβων (6ος- 10ος αι. μ.Χ.), στη συνέχεια όμως η επισκοπή της ενισχύθηκε ιδιαίτερα με στόχο τον προσηλυτισμό των Σλάβων που είχαν εγκατασταθεί στην περιοχή και τη δυτική Στερεά Ελλάδα γενικότερα. Στο α΄ μισό του 8ου αι. η Επισκοπή Ναυπάκτου υπάγεται στο λεγόμενο βικαριάτο του Ιλλυρικού υπό τον αρχιεπίσκοπο Θεσσαλονίκης. Ο Κωνσταντίνος ο Πορφυρογέννητος τον 10ο αιώνα την αναφέρει σαν πόλη του Θέματος της Ελλάδος, ενώ ο Ιωάννης Σκυλίτζης τον 12ο αιώνα την περιγράφει ως έδρα του Θέματος της Νικοπόλεως. Από το 1025 αποτελεί έδρα στρατηγού, ενώ το 1040 η Ναύπακτος είναι η μόνη πόλη του Θέματος που ανταπεξήλθε των Βουλγαρικών επιδρομών του Petar Deljan.