Η δυναστεία των Ανδεγαυών (Anjou)
Μετά το τέλος της 4ης Σταυροφορίας και την κατάληψη της Κωνσταντινούπολης από τους Φράγκους (1204) η Ναύπακτος περνά στον έλεγχο των Βενετών, στα έγγραφα των οποίων αναφέρεται ως Nepanto ή Lepanto. Με τη συνθήκη του 1210 η πόλη παραχωρείται στον Μιχαήλ Α΄ Άγγελο Δούκα Κομνηνό και εντάσσεται στο Δεσποτάτο της Ηπείρου μέχρι και το 1294. Τότε η πόλη παραχωρήθηκε ως γαμήλιο δώρο από το Νικηφόρο Α’ Κομνηνό Δούκα στον Φίλιππο Α’ τον Ταραντινό ο οποίος νυμφεύθηκε την κόρη του πρώτου, Θάμαρ. Με το γάμο αυτό στην ουσία η πόλη πέρασε στα χέρια των Ανδεγαυών της Σικελίας (Anjou), οι οποίοι είχαν βλέψεις για το σύνολο της Ηπείρου, κατόρθωσαν όμως να έχουν την επικυριαρχία μόνο στην Αιτωλοακαρνανία. Ο Φίλιππος οχύρωσε την πόλη και έκοψε νόμισμα στα δυτικά πρότυπα. Φαίνεται δε ότι σεβάστηκε την αρχική συμφωνία περί ελεύθερης άσκησης της ορθόδοξης πίστης, παρά το γεγονός ότι μετά το 1302 ιδρύθηκε στην πόλη της Ναυπάκτου και καθολική επισκοπή. Η ταραγμένη εποχή μετά το 1320 επηρέασε και τη Ναύπακτο, η οποία ωστόσο δεν άλλαξε χέρια, όπως η υπόλοιπη Αιτωλοακαρνανία. Ο εμφύλιος πόλεμος μεταξύ Ανδρόνικου Β' και Ανδρόνικου Γ' Παλαιολόγων για την τύχη του Δεσποτάτου της Ηπείρου, αλλά και η εκστρατεία του Βάλτερου Βριέννιου κατά των Καταλανών δημιούργησαν ένα κλίμα ανασφάλειας και, σταδιακά, ένα κενό εξουσίας. Έτσι οι Αλβανοί ευνοούμενοι από τη βοήθεια του Σέρβου Στέφανου Δουσάν, κατήλθαν βίαια στον Ελλαδικό χώρο μετά το θάνατο του Ανδρόνικου Γ' Παλαιολόγου το 1341 και κατάφεραν να φτάσουν στη Ναύπακτο το 1358. Η κυριαρχία τους κράτησε μέχρι το 1407 οπότε η πόλη πέρασε στα χέρια των Ενετών.Ο αιώνας της Ενετοκρατίας
Η Ενετική περίοδος στη Ναύπακτο κράτησε σχεδόν έναν αιώνα. Κατά τη διάρκεια του αιώνα αυτού η πόλη οχυρώθηκε εκ νέου και πήρε λίγο-πολύ τη μορφή που ξέρουμε σήμερα: το κάστρο αλλά και το λιμάνι, αν και προϋπήρχαν, ανασκευάστηκαν και απέκτησαν έκδηλα ενετικό αρχιτεκτονικό χαρακτήρα. Η αντοχή των οχυρώσεων δοκιμάστηκε κατά τον ικανό αριθμό οθωμανικών επιδρομών που δέχτηκε: το 1463, το 1477 και το 1499. Η Ναύπακτος αναδείχτηκε σε σημαντικό διαμετακομιστικό κέντρο. Ωστόσο για τους γηγενείς κατοίκους η ενετική παρουσία δεν ήταν πάντοτε ευχάριστη: όπως και σε πολλά άλλα μέρη, οι Ενετοί περιόρισαν τη θρησκευτική ελευθερία των Ορθοδόξων, ενισχύοντας την καθολική μητρόπολη, ενώ επέβαλαν βαριά φορολογία, που έτρεψε μερικούς από τους κατοίκους της πόλης σε φυγή προς την ύπαιθρο.