Στη δεκαετία του 1560 οι Οθωμανοί μεσουρανούσαν και έλεγχαν, άμεσα ή μέσω των κουρσάρων που ενεργούσαν για λογαριασμό τους, το μεγαλύτερο μέρος της Μεσογείου, καθιστώντας τις θαλάσσιες μεταφορές και επικοινωνίες επικίνδυνες για όσους δεν είχαν συνάψει συνθήκες μαζί τους. Το 1564 μάλιστα, σύμφωνα με τον Γάλλο ιερέα Maurand, ο οθωμανικός στόλος σχεδόν “κατέλαβε” την γαλλική πόλη Τουλόν, αποχώρησε όμως αφού λεηλάτησε μεγάλο μέρος της πόλης. Το 1565 η απόπειρα των Οθωμανών να καταλάβουν τη Μάλτα κατέληξε σε φιάσκο, όμως κατά τα επόμενα τρία χρόνια ο Καπουδάν Πασάς Piyale Pasha κατάφερε να καταλάβει τη Χίο (1566), τη Νάξο και την 'Ανδρο (1567). Η Βενετία είχε κάθε λόγο να φοβάται για τις κτήσεις της σε Κύπρο και Κρήτη. Γι' αυτό και συνήψε συνθήκη με τους Οθωμανούς το 1567, πληρώνοντας φόρο 150.000 ετησίως. Ο λιμός και ο λοιμός (1567-68) και η πυρκαγιά (1569) που έπληξαν την Κωνσταντινούπολη έκαναν τα σενάρια του πολέμου μακρινά...Η Ισπανία προσπαθούσε να αυξήσει αριθμητικά το στόλο της, αντιμετώπισε όμως την επανάσταση των Μαυριτανών στην Ισπανία, η οποία υποστηρίχθηκε ανοιχτά από την Υψηλή Πύλη. Πολύ σημαντικότερη ωστόσο ήταν η εξέγερση στις Κάτω Χώρες, όπου το φάσμα του Προτεσταντισμού έκανε όχι μόνο τους Αψβούργους, αλλά και τον Πάπα Πίο Ε' να ριγήσουν.
Ο σουλτάνος Σελίμ Β' από την άλλη πλευρά είχε αντιληφθεί ότι χρειαζόταν άμεσα μια νικηφόρο εκστρατεία για να τονώσει το γόητρό του αλλά και να ενισχύσει την κυριαρχία του στην ανατολική Μεσόγειο. Έτσι, παρά τις συνθήκες με τη Βενετία, έστρεψε το βλέμμα του στην Κύπρο. Πολλοί είπαν ότι ήθελε να ελέγχει το γλυκόπιοτο κυπριακό κρασί (ο Σελίμ άλλωστε είχε το παρωνύμιο “Μέθυσος”), στην πραγματικότητα όμως ήθελε να κάνει την ανατολική -τουλάχιστον-Μεσόγειο μια οθωμανική λίμνη. Άλλωστε είχε και ερείσματα: πρεσβείες ντόπιων Κυπρίων παρακαλούσαν το σουλτάνο να τους λυτρώσει από τη βενετική καταπίεση, ενώ οι Βενετοί δεν περιπολούσαν ικανοποιητικά τις ακτές του νησιού, με αποτέλεσμα να φωλιάζουν εκεί πειρατές που παρενοχλούσαν τα πλοία των μουσουλμάνων προσκυνητών προς τη Μέκκα.
Στις 25 Μαρτίου 1570 η Υψηλή Πύλη έστειλε τελεσίγραφο στην Βενετία απαιτώντας την παράδοση της Κύπρου. Οι Βενετοί, που στο μεταξύ είχαν καταφέρει να πάρουν με το μέρος τους τον Πάπα και τον Φίλιππο Β', αρνήθηκαν, ελπίζοντας πως η αναβίωση της Ιερής Συμμαχίας, την οποία ευαγγελιζόταν ο Πάπας, θα ήταν νικηφόρα. Ο Οθωμανικός στόλος ξεκίνησε από την Κωνσταντινούπολη στα μέσα Μαΐου με επικεφαλής τον Καπουδάν Πασά Μουεζινζαντέ Αλή Πασά και τον Λαλά Μουσταφά Πασά, αρχηγό των χερσαίων δυνάμεων. Στα τέλη Ιουλίου ξεκίνησε η πολιορκία της Λευκωσίας, το κάστρο της οποίας, πρόσφατα ολοκληρωμένο, ήταν πρότυπο οχυρωματικής αρχιτεκτονικής. Ο Νικολό Ντάντολο, υπερασπιστής της πόλης, αρνήθηκε να συνθηκολογήσει. Για παραδειγματισμό, όταν η πόλη έπεσε στις 9 Σεπτεμβρίου, το κεφάλι του Ντάντολο στάλθηκε στον υπερασπιστή του τελευταίου οχυρού της Κύπρου, της Αμοχώστου, Μαρκαντόνιο Μπραγκαντίνο. Με ηρωισμό ο τελευταίος αρνήθηκε να συνθηκολογήσει και η χερσαία δύναμη των Οθωμανών κατευθύνθηκε προς την Αμμόχωστο, η οποία αντιστάθηκε για περίπου ένα χρόνο, δίνοντας χρόνο στις -ομολογουμένως πολύ αργές- διαδικασίες σύμπηξης και κινητοποίσης της Ιερής Συμμαχίας. Όταν οι δυτικές δυνάμεις κατόρθωσαν τελικά να συμφωνήσουν και να σφραγίσουν τη συμμαχία τους με θεαματικές τελετές στην αίθουσα του consistorio του Βατικανού ήταν τέλη Μαϊου. Στις αρχές Αυγούστου η Αμμόχωστος έπεσε και ο Μπραγκαντίν βρήκε φριχτό τέλος, αλλά θα περνούσαν τουλάχιστον τρεις εβδομάδες μέχρι να φτάσουν τα νέα στις χριστιανικές δυνάμεις, που εν τω μεταξύ είχαν συγκεντρωθεί στη Μεσσίνα.